一个普通的夜晚悄然逝去,一场致命的疫病突然降临美国,迅速蔓延,唤醒了无数已逝的灵魂。疫情也在全球范围内扩散。幸存者们不得不为生存而奋斗,而我们的主角约翰·马斯顿(John Matson)则必须深入险境,与尸群搏斗,寻找解药,以终止这场灾难。
回到家中,约翰的儿子杰克正在专心看书,妻子阿贝盖尔则在一旁织毛衣,年迈的叔叔尚未归来。他们讨论着书中的情节,似乎与阿兹特克的某个诅咒有关。尽管叔叔还没有回家,大家都已入眠。
在梦中,门被叔叔踹开,他满身是血,表情有些怪异。约翰急忙拿起台灯击打叔叔,然后去取来枪支。变成僵尸的叔叔依然有行动能力,追赶着阿贝盖尔。就在一瞬间,阿贝盖尔被咬伤。约翰无奈地举枪,最终不得不射杀了妻子,而他的儿子也遭到咬伤。
约翰急忙拿起绳子把家人绑好,锁住房门,然后奔向黑水镇寻求解决办法。抵达黑水镇后,他发现这里已经是满目疮痍。在镇上,他遇到了一位从耶鲁赶来的博士,博士表示他的包裹遗落在街头,希望约翰能帮忙取回来。没走几步,博士便被僵尸咬死。街道上开始聚集大量僵尸,约翰的弹药迅速告罄。这些僵尸似乎源源不断,如果继续如此,他们终将被吞噬。
约翰一路逃至剧情的关键点,听到镇上裁缝铺的人提到僵尸是从墓地爬出来的,必须烧掉棺材才能控制局势。感染者给了约翰一把火把。约翰前往墓地,焚烧了几个棺材,帮助幸存者清理僵尸。暂时,黑水镇恢复了安全,幸存者们开始讨论灾难的根源。
有人猜测,这可能是墨西哥人的阴谋;还有人认为是持有玻璃眼珠的变态之举;更有人说这是蛇油商的所作所为。他们争论着应该由谁来领导,才能让美国再度强大。他们未曾察觉,背后逐渐逼近的僵尸已经开始咬伤人群。
约翰找到赛斯,此时赛斯正在与变成僵尸的摩西玩扑克。约翰询问赛斯接下来该如何应对。赛斯回答道:“继续去烧棺材吧。”
约翰在多个墓地进行焚烧,成功清除了周围的僵尸。之后,他返回了黑水镇。赛斯告诉他找到了解决问题的方法,并指出他需要前往墨西哥。
赛斯提到他掌握了病毒的起源。
赛斯确认,这种病毒源自墨西哥。
约翰启程前往墨西哥,寻找病毒的根源。
他最终找到了病毒的起源,并成功将其消灭。
他不仅拯救了整个世界,还救回了自己的家人。先不论这个疯子,我们继续寻找蛇油男。在聚集了不少幸存者的墨色宝狄更斯,又开始了他的骗局。约翰前去警告他,要求他尽快收摊,否则就会遭到破坏。随后,老骗子给了约翰几针免费的疫苗,让他亲自试用。一个幸存者半信半疑地用上了疫苗,结果瞬间被吸引过来的丧尸撕成了碎片。看来,他的药并不能驱赶僵尸,反而成了诱饵。狄更斯表示会想办法调配出有效的药剂,但需要约翰去收集五株沙漠鼠尾草和五朵紫色雪花莲。在约翰完成收集后,狄更斯还帮他制作了一些白灵感。接着,狄更斯要求约翰帮他寻找一些配件。当约翰找到配件后,狄更斯为他打造了一把喇叭枪,称这是对付丧尸的最佳武器。他还告诉约翰他打算前往墨西哥,并让约翰在过境后与他联系。在接下来的日子里,约翰四处清理被僵尸侵扰的定居点,帮助一位有远见的导演招募僵尸群演,或者相信某个老猎人的鬼话,几乎让存在几千年的大脚怪彻底灭绝。终于,狄更斯找到了越境的方法。美国陆军有一列火车要开往墨西哥,听说附近有一群逃兵,或许你能搞到一套制服。在帮助逃兵脱困后,他们答应给约翰一件制服。伪装成美军的约翰前往火车站,果然遭遇了攻击。在消灭这些发臭的家伙后,上尉让约翰赶紧上车,立即启程。一路上,自然少不了尸群想搭便车。快到边境时,前方出现路障,尚未下令清理路障时,尸群也紧紧追来。上尉打了一会儿,感叹人太多而决定撤退,留下约翰独自应战。主角觉得自己足够强,于是翻越袭来的尸群,驾驶火车冲破了路障。在修道院外,约翰遇到了院长,他请求约翰的帮助,原来僵尸也开始在修道院中肆虐。清除完僵尸后,院长提到这一切可能是即将成为总统的雷耶斯所导致,因为他四处玩弄冒险招致的天罚。约翰对此不太相信,但在找到叛军首领后,却惊讶地发现叛军首领已经变成了丧尸,并在追赶一名女人。约翰击败了叛军首领,随后被追逐的女人向他透露造成这一切的幕后黑手其实是叛军首领渴望长生不老的结果。他贪恋虚言偷取了一个阿兹特克的古代面具,激怒了古老的阿兹特克神灵,因此引发了瘟疫。之后,约翰带着面具回到了金字塔,将面具归还到神坛。接着,带他来的女人突然变身,告诉约翰她实际上是阿兹特克的女神。最终,瘟疫瞬间消失,丧尸们恢复成正常人,而约翰也回到了家,与妻子和孩子团聚。当约翰回到家后,他发现妻儿都已经恢复了正常。几个月后,剧情设定中,约翰在老阴逼罗斯的手下惨死。
而在墨西哥的宝藏猎人再次来到金字塔,盗走了阿兹特克的面具,导致死者再次复活。而已经死去几个月的约翰也从土中复生,但因为埋葬时身上带着大修女送的圣水,即使他变成了丧尸,依然保持着人类的意识和意志力。于是,约翰·马斯顿成为了一位传奇的亡灵枪手,《荒野大镖客》的故事也在此告一段落。